Бисфосфонаты при метастазах в позвоночнике

Поддерживающая терапия бисфосфонатами

Бисфосфонаты – важный компонент в лечении злокачественных новообразований. В клинической практике их применяют с целью купирования гиперкальциемии при множественной меланоме, метастазах и опухолях молочной железы, раке простаты.

Препараты данной группы значительно снижают риск осложнений в костной системе и препятствуют метастазированию в кости при раке молочной железы.

Бисфосфонаты представляют собой химические аналоги пирофосфатов (Зомета, Вероклас), которые ингибируют резорбцию костей остеокластами. Главный фермент метаболизма мевалоната, ингибируется мощными содержащими азот бисфосфонатами (ризедронат, золедроновая кислота).

Бисфосфонаты при поражении костей

При диагнозе метастазы в кости, часто у пациента присутствуют боли, переломы, компрессия нервных окончаний, гиперкальциемия. Наиболее частой причиной смерти у этой группы пациентов являются поражения костной системы и им показано включение в схему лечения бисфосфонатов.

Опираясь на рентгеновские характеристики метастазы делят на две группы: остеобластические и остеолитические. Если учесть, что эти два вида являются полной противоположностью друг другу, количество и активность остеобластов значительно увеличивается практически при любых метастазах, исключением не являются и остеобластические метастазы рака предстательной железы.

Патологическая активация остеокластов является причиной развития осложнений. Бисфосфонаты несколько снижают риск развития костных осложнений. Например, золедроновая кислота снижает частоту костных осложнений при множественной меланоме и опухолях молочной железы с метастазами в кости. Также золедроновая кислота снижает риск осложнений и у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы, рака легких и других опухолей.

Бисфосфонаты довольно прочно вошли в терапевтическую практику, как поддерживающие препараты, но единое мнение по поводу методики их применения, сроков лечения, режимов дозирования у специалистов не сформировалось.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Костные метастазы возникают в результате реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью. Процессы адгезии опухолевых клеток к костным структурам, инвазии, неоангиогенеза и пролиферации происходят при развитии метастазов.

После проведения исследований бисфосфонатов предполагается, что они блокируют все вышеуказанные процессы. Было проведено три контролируемых исследования действия клодроната на развитие метастазов костей у женщин с первичным раком молочной железы с высоким риском. По результатам двух из этих исследований клодронат значительно снижает риск развития новых метастазов в костя.

Продолжают проводиться дополнительные исследования для оценки роли бисфосфонатов в роли профилактической терапии при раке грудной железы и других онкозаболеваниях.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Основная причина гиперкальциемии — высокое отторжение кальция из костной ткани. При поражении костей метастазами происходит их разрушение остеокластами и, как следствие, активное высвобождение кальция. Так же пептиды, продуцируемые опухолевой тканью, могут активировать работу остеокластов и снижать секрецию кальция почками.

Выработка пептида может происходить при онкопатологиях: опухоли молочной железы, плоскоклеточный рак, множественная меланома, некоторые лимфомы. При начале приема препаратов, через несколько дней у пациента стабилизируется концентрация кальция в крови.

В рандомизированных исследованиях было выявлено, что норма кальция наблюдалась чаще и сохранялась дольше при использовании препарата золедроновая кислота и бандроната, в отличии от памидроната, хотя разница была и небольшой.

Побочное действие бисфосфонатов

Наиболее часто в течение суток после внутривенного введения бисфосфонатов возникают транзиторные гриппоподобные явления, такие как лихорадка, артралгии, миалгии. Также может возникать бессимптомная гипокальциемия. Для ее профилактики рекомендуется применение кальция в дозировке 500-1000 мг/сут и витамина D 400 ЕД/сут внутрь.

Парентеральное введение может быть назначено только в случае недостаточности витамина D и стойкой гипокальциемии. Бисфосвонаты нефротоксичны, степень урона наносимая ими почкам зависит от дозы и количества внутривенных введений. Назначать данные препараты нельзя при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Также дозы должны быть снижены, если клиренс колеблется в пределах 30-60 мл/мин.

Перед каждым назначаемым курсом лечения необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. При назначении препаратов золедроновой кислоты, реже других бисфосфонатов, возможно возникновение остеонекроза нижней челюсти. К такому осложнению в большей степени склонны пациенты, у которых в анамнезе имелись заболевания полости рта.

Для уменьшения риска осложнений необходимы регулярная санация полости рта, профилактические стоматологические осмотры, а также отказ от оперативных вмешательств на весь курс лечения.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

источник

Бисфосфонаты

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

  • Резорбция. В костной ткани есть особые клетки, которые называются остеокластами. Основная их роль заключается в том, чтобы выделять вещества, разрушающие минеральный скелет кости, приводя его к эрозии. В обычное время эти клетки находятся в «спящем» состоянии, но в фазу резорбции они активируются с помощью особых молекул, продуцируемых предшественниками остеобластов, и начинают выполнять свою работу.
  • Инверсия. Во время этой фазы мононуклеары удаляют все разрушенные ткани, подготавливая площадку для реконструкции.
  • Восстановление. Восстановление минерального матрикса кости происходит за счет действия других клеток — остеобластов, которые синтезируют органические вещества, составляющие матрикс костной ткани.
  • Состояние покоя. В состоянии покоя костная ткань не проявляет клеточной активности или проявляет ее минимально. Основные биохимические процессы «ждут» нового витка цикла ремоделирования.

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

  • Боль.
  • Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
  • Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
  • Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

  • Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
  • Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
  • Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

  • Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
  • Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
  • И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.
Читайте также:  Мрт можно ли увидеть рак позвоночника

Клодронат

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

  1. Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
  2. Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

  • Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
  • Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
  • Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

  • Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
  • Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
  • Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
  • Головные боли.
  • Зуд кожи.
  • Сыпь.
  • Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

источник

Метастазы в костях

Что такое костные метастазы, в чем причины их возникновения? Лечение метастазов в костях бисфосфонатами и таргетными препаратами — подробно рассказывает онколог-химиотерапевт клиники De Vita Андрей Сергеевич Базылев.

Что такое костные метастазы?

Костные метастазы — это частое осложнение ряда онкологических заболеваний. Очень многие злокачественные опухоли метастазируют в кости, но чаще других вторичные очаги в костях встречаются при раке предстательной железы, раке молочной железы, раке щитовидной железы, раке легких и раке почки, плазмоцитоме, саркоме Юинга, меланоме.

Например, при раке молочной молочной железы частота появления метастазов в костях варьируется от 47 до 85%.

Реже вторичные поражения костей наблюдаются при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке яичников и большинстве сарком мягких тканей. Также метастазы в костях – одно из основных проявлений при множественной миеломе.

Первым признаком метастазов в костях являются выраженные костные боли. Если метастазы распространяются в костную ткань, это вызывает изменение ее структуры и нарушает нормальное равновесие работы клеток.

Спасибо за обращение в наш онкологический центр.
Мы свяжемся с Вами в ближайшее время.

С чем связано возникновение костных метастазов?

Появление метастазов в костях связано с особенностями строения костной ткани, её хорошим кровоснабжением и постоянно происходящими в ней делениями двух типов костных клеток — остеокластов, резорбирующих (разъедающих) костную ткань, и остеобластов, продуцирующих костную ткань.

У здорового взрослого человека скорость резорбции кости соответствует скорости образования новой костной ткани, за счет чего костная ткань постоянно обновляется.

Опухолевые клетки, которые при метастазировании током крови приносятся в костный мозг и оседают в костной ткани, воздействуют на остеокласты, повышая их активность и ускоряя процесс разрушения кости. Метастазы остеолитического типа чаще встречаются при раке молочной железы, раке легкого, множественной миеломе.

При раке предстательной железы активизируются также и остеобласты, то есть происходит избыточное разрастание измененной костной ткани.

Сами опухолевые клетки также оказывают воздействие на костную ткань, однако, основную роль в развитии костных метастазов играют именно нарушения костеобразования. В результате этих процессов кости становятся более хрупкими. Переломы могут возникнуть даже при незначительной нагрузке.

В каких костях чаще всего обнаруживаются метастазы?

Костная ткань является объектом метастазирования так же, как и другие ткани организма. Костные метастазы формируются преимущественно в бедренных и тазовых костях, позвонках и ребрах.

По статистике частота поражения поясничного отдела позвоночника составляет 59%, грудного отдела позвоночника — 57%, а костей таза — 49%.

Читайте также:  Массаж для позвоночника для удаление солей

Образование метастазов в костях черепа и в телах позвонков может происходить не через системный кровоток, а через позвоночные венозные сплетения – бесклапанную систему венозных анастомозов вдоль всего позвоночника, сообщающуюся с венами от головного мозга до малого таза.

Метастазы в кости — симптомы

В течение некоторого времени костные метастазы могут оставаться незамеченными.

Однако, прогрессируя, в случае отсутствия лечения, метастазы в костях проявляются выраженными симптомами — такими как:

1. Болевой синдром — возникает при разрушении костной структуры опухолью, сдавливанием нервных окончаний. Боль является одним из наиболее значимых признаков костных метастазов. Боли в костях, вызванные метастатическим поражением, трудно отличить от хронического артрита или обычных болей в спине. Они носят постоянный, ноющий характер и могут усиливаться в различных позах.

2. Патологический перелом — появляется при массивном опухолевом поражении костной структуры и характерен для остеолитических метастазов.

3. Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, которое проявляется жаждой, сухостью во рту, полиурией (повышенным образованием мочи), тошнотой, рвотой, заторможенностью и, наконец, нарушением сознания.

При костных метастазах в отделах позвоночника возможен компрессионный перелом со сдавлением спинного мозга и соответствующей неврологической симптоматикой — нарушением движений конечностей, функции тазовых органов. Очень важно как можно раньше обнаружить очаги и своевременно назначить лечение метастазов в костях. Это поможет предупредить возможные осложнения.

В некоторых случаях болевой синдром возникает не там, где находится метастатический очаг, а в рядом находящихся частях тела, тем самым затрудняя диагностику. Поэтому только опытный онколог может определить необходимый объем обследований для диагностики метастазов в костях.

Внимательно относитесь к таким симптомам, как упорные боли в костях или в пояснице, мышечная слабость. Обращайте внимание на тревожные симптомы и сообщайте о них лечащему врачу-онкологу. Врач после соответствующих обследований определит, идет речь о костных метастазах или о банальных воспалительных процессах в суставах.

Диагностика костных метастазов

Наличие метастазов в костях определяется с помощью изотопного исследования под названием остеосцинтиграфия. Больному вводится безвредный короткоживущий изотоп, который накапливается в очагах поражения костной ткани. Специальное оборудование позволяет увидеть его на графическом изображении распределения изотопов в органах.

Остеосцинтиграфию назначают в первую очередь, а затем используют уточняющие методы — рентгенографию, компьютерную томографию. Эти методы дают возможность уточнить характер костных изменений, что важно для выбора оптимального лечения метастазов в костях.

Спасибо за обращение в наш онкологический центр.
Мы свяжемся с Вами в ближайшее время.

Как лечат костные боли?

Лечение костных метастазов направлено на уменьшение боли, уменьшение потери костной ткани, лечение патологических переломов и снижение риска их возникновения.

За последнее время методы лечения метастазов в костях значительно усовершенствовались. Для каждого пациента онколог на консультации подбирает оптимальную тактику, которая зависит от характера заболевания, локализации костных метастазов, наличия или отсутствия болевого синдрома. Чаще всего назначают комплексное лечение, когда все существующие методы используются одновременно либо последовательно.

  1. Лучевая терапия

Обычно облучают ту область, где локализуются наиболее опасные с точки зрения возможного перелома либо наиболее болезненные очаги поражения. В некоторых случаях используется кардионуклеидная терапия с применением изотопов хлорида стронция 89. Но этот метод считается устаревшим в современной онкологии. Следует иметь в виду, что эффект облучения наступает не сразу, и иногда требуется несколько недель для его проявления.

  1. Оперативное лечение

Оперативное лечение костных метастазов используется строго по показаниям для того, чтобы предотвратить или вылечить переломы, в частности, при поражении позвоночника и длинных трубчатых костей у пациентов с доказанной длительностью жизни более 3-х лет.

  1. Бисфосфонаты

Помимо гормональной терапии и химиотерапии существует группа лекарственных препаратов, которые разработаны специально для лечения костных метастазовбисфосфонаты.

Использование бисфосфонатов на сегодняшний день является эффективным путем лечения метастазов в костях. Бисфосфонаты действуют непосредственно на костную ткань, препятствуя стимуляции остеокластов опухолевыми клетками. Таким образом, бисфосфонаты предупреждают или уменьшают разрушение кости и, соответственно, препятствуют возникновению осложнений, связанных с метастазированием в кости.

Эффект терапии бисфосфонатами при лечении метастазов в костях отмечается у большинства пациентов. Он проявляется как в уменьшении болевого синдрома, так и в восстановлении костной ткани. Также применение бисфосфонатов снижает риск развития гиперкальциемии.

Наиболее эффективные на сегодняшний день бисфосфонаты имеют инъекционную форму, и в отличие от ежедневного приема таблеток вводятся один раз в месяц.

В настоящее время успешно применяемыми в лечении костных метастазов бисфосфонатами являются Золендроновая кислота (Зомета), Ибандроновая кислота (Бондронат), Памидроновая кислота (Аредия) и в таблетированной форме Клодроновая кислота (Бонефос).

Чаще всего они назначаются пациентам, у которых уже сформировался болевой синдром. По опыту лечения пациентов нашей клиники болевой синдром обычно купируется уже после второго введения препаратов.

  1. Таргетная терапия

источник

Бисфосфонаты в химиотерапии

Метастатическое поражение костей — одно из частых проявлений опухолевых заболеваний.

Костные метастазы часто осложняют течение рака молочной железы (РМЖ), рака простаты, легкого, почки и щитовидной железы.

Опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рак яичников, меланомы, лимфомы хотя и реже, но также могут метастазировать в кости.

При миеломной болезни множественное опухолевое поражение костей — одно из основных проявлений заболевания. Костные метастазы существенно отягчают состояние больных, вызывая боль, патологические переломы. При поражении позвоночника возникают симптомы компрессии спинного мозга с явлениями пареза либо паралича конечностей и тазовыми нарушениями.

Обменные нарушения при костных метастазах включают такое потенциально жизнеопасное осложнение, как гиперкальциемия.

Медиана выживаемости больных с костными метастазами колеблется от 6 до 48 мес. в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть значительно больше и, соответственно, особое значение приобретает качество их жизни.

Современная терапия, включающая облучение, хирургическое вмешательство, химио- и гормонотерапию,улучшает результаты лечения пациентов с костными метастазами, в первую очередь больных, страдающих РМЖ и раком простаты, а также миеломной болезнью. Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет использование препаратов, способных специфически влиять на костную ткань, — бисфосфонатов.

Известно, что костеобразование, происходящее в течение всей жизни человека, осуществляется за счет активности остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, формирующих новую костную ткань.

Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста и цитокинов, а также белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (PTHrP — parathyreoid-hormone related protein), который рекрутирует предшественники остеокластов и активирует зрелые остеокласты.

Один из основных механизмов стимуляции активности остеокластов — активация рецептора ядерного фактора каппа В (RANK) его природным лигандом RANK-L. RANK и остеопротегерин конкурируют за связь с RANK-L, что в физиологических условиях модулирует активность остеокластов и обеспечивает нормальное костеобразование. При избыточной активности остеокластов без соответствующей активации остеобластов происходит избыточная резорбция кости и образование костных метастазов.

В связи с этим попытки воздействовать на остеокласты, препятствуя их активации, созреванию и рекрутированию их предшественников, стали основным направлением исследований по терапии костных метастазов.

Среди препаратов, ингибирующих активность остеокластов (кальцитонин, нитрат галлия, бисфосфонаты), наиболее активными оказались бисфосфонаты.

Азотсодержащие бисфосфонаты — более активные ингибиторы костной резорбции, чем бисфосфонаты I поколения. В преклинических исследованиях было показано, что азотсодержащие бисфосфонаты, в частности памидронат, в 10-100 раз активнее клодроната, ибандронат в 10 раз активнее памидроната, а золедроновая кислота, содержащая в молекуле два атома азота, в 30-850 раз активнее памидроната.

Более выраженная активность азотсодержащих бисфосфонатов позволила сократить время их введения. Памидронат (Аредиа) в дозе 90 мг вводится в течение 4 ч, ибандронат (Бондронат) в дозе 6 мг — 1-2 ч, золедроновая кислота (Зомета) в дозе 4 мг — в течение 15 мин.

Читайте также:  Упражнения йоги при грыже позвоночника шейного отдела

Доза и время в/в введения бисфосфонатов лимитируются возможной почечной недостаточностью, следовательно, рекомендуется определение креатинина сыворотки крови перед началом применения, а также перед каждым введением препарата. В случае повышения креатинина очередная инфузия откладывается до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень.

При соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности.

Другие побочные явления при использовании бисфосфонатов выражены умеренно и, как правило, не требуют отмены препарата. В/в введение может сопровождаться гриппоподобным синдромом, чаще возникающим после первого введения. Это проявляется лихорадкой, чувством усталости, болью в костях.

Ретроспективный анализ 10 000 больных, получавших терапию бисфосфонатами, выявил редкое, но серьезное осложнение, встречающееся менее чему 1 % больных, — остеонекроз челюсти. Природа этого осложнения остается неясной, поэтому рекомендуется тщательно следить за состоянием полости рта у больных, получающих бисфосфонаты, и избегать во время лечения инвазивных стоматологических вмешательств.

Клинические исследования показали, что в/в введение бисфосфонатов — метод выбора при гиперкальциемии, вызванной опухолевым поражением костей. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота в рандомизированных исследованиях показали способность снижать число скелетных осложнений, включая переломы, боль, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга.

Клинические испытания выявили увеличение времени до первого скелетного осложнения (события), т.е. увеличение бессобытийного периода, снижение потребности в лучевой терапии и ортопедических пособиях и улучшение качества жизни больных с костными метастазами злокачественных опухолей при использовании бисфосфонатов.

У больных с костными метастазами рака молочной железы применение бисфосфонатов в дополнение к гормоно- и химиотерапии снижает риск развития скелетных осложнений. Применение же бисфосфонатов у больных РМЖ без костных метастазов нецелесообразно.

В связи с тем, что бисфосфонаты используются для лечения остеопении и остеопороза, в настоящее время изучается целесообразность применения этих препаратов у больных раком молочной железы в менопаузе, получающих ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной терапии.

Первые результаты исследования Z-FAST (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) указывают на то, что использование золедроновой кислоты в дозе 4 мг в/в 1 раз в 6 мес. может предупреждать явления остеопении у больных, получающих адъювантно летрозол (Фемара).

Аналогичные результаты получены в исследовании ARIBON при использовании ибандронатавдозе 150 мг внутрь 1 раз в месяцу больных РМЖ, получавших адъювантно анастрозол (Аримидекс).

Использование бисфосфонатов преимущественно в виде ежемесячных в/в инъекций считается международным стандартом лечения больных с костными метастазами, независимо и одновременно с проведением другой терапии (химио-, гормоно-, лучевая терапия).

Применение бисфосфонатов должно начинаться сразу же после обнаружения костных метастазов и продолжаться неопределенно долго, в зависимости от переносимости, при регулярном мониторировании функции почек (определение уровня креатинина перед очередным введением препарата).

Особый интерес представляет изучение прямого противоопухолевого действия бисфосфонатов. В экспериментах показана возможность влияния золедроновой кислоты на опухолевый рост in oitro и in vivo путем как прямого воздействия на адгезию и инвазию опухолевых клеток, так и непрямого влияния на ангиогенез и иммуномодуляцию, а также возможность синергизма золедроновой кислоты и классических противоопухолевых препаратов, таких как таксаны и антрациклины.

В одном рандомизированном клиническом исследовании показано улучшение результатов у больных рака молочной железы, получавших адъювантную терапию в комбинации с использованием золедроновой кислоты.

Введение в клиническую практику бисфосфонатов существенно улучшило возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей. Это в первую очередь относится к больным с костными метастазами РМЖ, при лечении которых эффективность бисфосфонатов убедительно доказана в метаанализе нескольких тысяч больных, получавших лечение в ходе современных многоцентровых рандомизированных исследований.

Выявлена возможность снижения числа осложнений, связанных с поражением костей, так называемых скелетных осложнений, а также возможность уменьшения боли и улучшения качества жизни больных с помощью бисфосфонатов. Убедительно доказана целесообразность терапии бисфосфонатами больных с костными метастазами рака простаты и других солидных опухолей (рака легкого, почки).

Наиболее активными препаратами среди бисфосфонатов являются современные азотсодержащие бисфосфонаты последнего поколения: золедроновая кислота, памидронат, ибандронат.

Использование бисфосфонатов при костных метастазах злокачественных опухолей параллельно с химио-, гормоно- и лучевой терапией стало современным международным стандартом лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей, так же как и пациентов с миеломной болезнью.

Препараты группы бисфосфонатов

Золедроновая кислота (Zoledronic acid)

Синонимы: Зомета (Zometa), Резорба.

Показания: костные метастазы злокачественных опухолей (рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почки и других злокачественных новообразований) и миеломная болезнь (множественная миелома); гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Дозы и режимы: в/в капельно в течение 15 мин в дозе 4 мг, каждые 3-4 недели.

Побочное действие: гипертермия, гриппоподобный синдром, головная боль, конъюнктивит, тошнота, рвота, анорексия, нарушение функции почек, реакции повышенной чувствительности, гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок во флаконах 4 мг.

Ибандроновая кислота (Ibandronic acid)

Синонимы: Бондронат (Bondronat), Ибандронат.

Показания: такие же, как у золедроновой кислоты.

Дозы и режимы: в/в капельно в течение 2 ч в дозе 2-4 мг (в зависимости от степени гиперкальциемии). Перед введением требуется адекватная регидратация. При метастатическом поражении костей 6 мг в/в капельно в течение 1 -2 ч (при нормальной функции почек возможно введение в/в капельно в течение не менее 15 мин) 1 раз в 3-4 нед. или 50 мг внутрь ежедневно.

Побочное действие: гипертермия, гриппоподобный синдром, реакции повышенной чувствительности.

Форма выпуска: концентрат для инфузий во флаконах 2 мг/2 мл или 6 мг/6 мл; таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг.

Клодроновая кислота (Clodronic acid)

Синонимы: Бонефос (Bonefos), Клодронат, Клобир, Синдронат, дихлорметиленбисфосфонат.

Аналог естественного пирофосфата.

Показания: такие же, как у золедроновой кислоты.

Дозы и режимы: применяется внутрь при гиперкальциемии в дозе 3200-2400 мг/сут, разделенные на 3-4 приема. При нормальном содержании кальция в сыворотке крови суточная доза составляет 2400-1600 мг, разделенных на 2-3 приема. В/в используется в дозе 3-5 мг/кг. Разводится физиологическим раствором и вводится в течение 3 ч ежедневно 3-7 дней. После нормализации содержания кальция в крови больные переводятся на пероральное лечение.

Побочное действие: боль в животе, диарея; редко — головокружение, чувство усталости, проявляющиеся в начале лечения и затем, при его продолжении, прекращающиеся. Описано повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При в/в использовании дозы выше рекомендованных описаны случаи почечной недостаточности. Необходим контроль за функцией почек и печени.

Форма выпуска: таблетки 400 и 800 мг; капсулы 400 мг; концентрат для инфузий 300 мг/5 мл.

Памидроновая кислота (Pamicironic acid)

Синонимы: Аредиа (Aredia), Помегара, динатрий памидронат.

Показания: такие же, как у золедроновой кислоты.

Дозы и режимы: 90 мг в 250 мл инфузионного раствора в виде 2-часовой в/в инфузий (скорость не более 60 мг/ч) однократно или по 15-30 мг в течение 2-4 дней. Суммарная доза препарата зависит от содержания кальция в сыворотке крови и не должна превышать 90 мг. При миеломной болезни и гиперкальциемии препарат вводится в течение 4 ч и более в 500 мл инфузионного раствора. Перед введением или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию 0,9% раствором натрия хлорида. Повторные курсы проводят через 3-4 нед.

Побочное действие: бессимптомная гипокальциемия, гипертермия, гриппоподобные симптомы; иногда — тошнота, рвота, головная боль; редко — мышечные спазмы, парестезии, гематурия, острая почечная недостаточность.

Форма выпуска: раствор в ампулах 15 мг/5 мл или лиофилизат во флаконах 15,30, 60 и 90 мг с прилагаемым растворителем.

источник

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: